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就在10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉獲獎名單。威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.）教授、彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe）教授、以及格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）教授因為在細胞感知和適應(yīng)氧氣變化機制中的發(fā)現(xiàn)研究摘得殊榮。

評審員講解其醫(yī)學(xué)背景原理，揭示人體供氧變化的奧秘

此前我們發(fā)表過一篇相關(guān)文章（2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：揭秘細胞氧感知）對該獎項研究進行了專業(yè)的介紹，不知道大家是否看懂了呢？沒看懂沒關(guān)系，在本篇文章中，我們將帶大家一起來看看它在臨床治療中有哪些可以應(yīng)用的方面。那么在探究它到底能干什么之前，讓我們先來以更直觀的方式吧回顧一下它到底是什么吧。

先來了解“氧感知通路”

概括來說，這一研究發(fā)現(xiàn)了能夠調(diào)理基因活性以應(yīng)對不同氧氣濃度改變的分子機制。在這其中，有三大相關(guān)的重要因素需要了解：

氧對我們的重要性不言而喻，一切動物細胞中的線粒體都會運用氧氣將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。長久以來，科學(xué)家們一直都致力于研討氧氣關(guān)于機體的重要性，但對于細胞到底怎么習(xí)慣氧氣水平的改變還是知之甚少。

獲獎?wù)咧坏腟emenza教授在培育的肝細胞中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物以一種氧依賴性的方法與已判定出的 DNA 片段結(jié)合，開啟某些基因的表達。他稱這種復(fù)合物為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），是一個轉(zhuǎn)錄因子。HIF蛋白在低氧氣濃度時會積累，使細胞開啟應(yīng)對低氧環(huán)境的系列基因表達；而在氧氣濃度高的時候，HIF會發(fā)生羥基化，然后該因子被泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解。如此，細胞可以通過感知氧氣并對HIF的調(diào)節(jié)，實現(xiàn)對細胞中基因表達的控制，來應(yīng)對機體氧含量的變化。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn) HIF 由兩種不同的 DNA 結(jié)合蛋白組成（即所謂的轉(zhuǎn)錄因子，現(xiàn)在稱為 HIF-1α和 ARNT）。

據(jù)悉，在缺氧條件下，本來被敏捷降解的 HIF-1α 一般不會被持續(xù)降解。

Ratcliffe 與 Semenza 一同在探究 EPO 基因的調(diào)控，癌癥研討者 William Kaelin教授正在研討一種遺傳綜合征，即 von Hippel-Lindau ?。╒HL ?。?。這種遺傳疾病會導(dǎo)致遺傳性 VHL 驟變的家庭罹患某些癌癥的危險急劇增加。他發(fā)現(xiàn)在腎癌患者中抑癌基因VHL的丟失，導(dǎo)致腎內(nèi)會長出很多血管——實際上就是由于HIF積聚造成的。而VHL基因就是負責(zé)來清除HIF蛋白的關(guān)鍵分子。

通過研討結(jié)果標明，VHL 以某種方法參加了對缺氧反響的操控。

2001 年，Kaelin 和 Ratcliffe 教授在兩篇同時發(fā)表的文章中表明，在正常的氧氣水平下，HIF-1α 蛋白的兩個特定位置會添加羥基。這種蛋白質(zhì)修飾（稱為脯氨酰羥化）使 VHL 能夠識別并結(jié)合到 HIF-1α，從而解釋了正常的氧氣水平如何通過對氧敏感的酶（所謂的脯氨酰羥化酶）來控制 HIF-1α 的快速降解。 

Ratcliffe 等人的研究，進一步確定了特定的脯氨酰羥化酶，并表明 HIF-1α 的基因激活功能受氧氣依賴性羥基化作用的調(diào)節(jié)。至此，三位諾貝爾獎獲得者，已經(jīng)闡明了氧氣感應(yīng)機制，并展示了其工作原理。

哪些醫(yī)療方面將會有所創(chuàng)新改變？

貧血患者身體中血紅細胞水平不足，無法將足夠的氧氣運送到身體各個部位。而氧感知通路的核心部分為HIF-1蛋白，它能夠激活動物細胞中多個對缺氧環(huán)境產(chǎn)生反應(yīng)的基因，包括VEGF，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。這些基因表達的蛋白能夠刺激血紅細胞的生成，血管增生等生理過程，幫助機體獲得更多的氧氣。

在此方面，安進公司生產(chǎn)的重組人促紅細胞生成素（EPO）已經(jīng)有30年歷史了；EPO也是氧感知通路的下游靶點，受到HIF-1蛋白的調(diào)控。近年，多家生物醫(yī)藥公司已經(jīng)開發(fā)出創(chuàng)新療法，通過提高HIF-1蛋白的水平來調(diào)節(jié)人體對缺氧狀態(tài)的反應(yīng)。因為HIF-1蛋白能夠調(diào)控與解決缺氧狀態(tài)相關(guān)的多個生理過程，包括血紅細胞的生成和鐵元素的運輸?shù)鹊?，靶向HIF-1蛋白的調(diào)控劑有望獲得比EPO更好的治療效果。

小貼士

安進公司（Amgen），是全球著名的生物科技醫(yī)藥公司，有許多先進的技術(shù)和產(chǎn)品。除了我們所提到的這款為治療因慢性腎衰竭所引起的貧血癥而生產(chǎn)的EPO,安進和優(yōu)時比公司聯(lián)合開發(fā)的Evenity(romosozumab-aqqg)獲得FDA批準上市,治療具有高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥,這款新藥靶向骨硬化蛋白(sclerostin)，是一款同時具有提高骨形成和降低骨吸收雙重作用的構(gòu)建骨質(zhì)療法。

另一方面，由于HIF誘導(dǎo)的低氧的通路活化，對腫瘤的生長很重要?？茖W(xué)家了解該過程后，就可以針對性地開發(fā)藥物。事實上，現(xiàn)在臨床上不少藥物就是針對抗血管生成的：貝伐單抗、小分子激酶抑制劑等等。因此三位諾獎得主的研究對目前腫瘤的臨床治療提供了很重要的理論基礎(chǔ)。

我們可以通過抑制“缺氧誘導(dǎo)因子”作用，對癌癥進行治療。因為癌細胞的瘋狂生長，對氧氣的需求比普通組織更高，所以在癌組織內(nèi)部，“缺氧誘導(dǎo)因子”被更多激活，而抑制這些因子，可以很精準地對癌組織進行“斷氧”。

由于HIF-1調(diào)控的基因與腫瘤的代謝，增殖、生存和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤血管增生息息相關(guān)。因此，抑制HIF-1蛋白和其相關(guān)蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌藥物研發(fā)的重要方向之一。

目前，特異性靶向HIF信號通路的抗癌療法包括Peleton公司開發(fā)的“first-in-class”HIF-2α抑制劑PT2977，能夠特異性地與HIF-2α結(jié)合，抑制HIF-2α與HIF-1β的結(jié)合，目前它在2期臨床試驗中用于治療與VHL相關(guān)的晚期腎細胞癌患者。另一款靶向HIF信號通路的抗癌療法是羅氏公司靶向HIF-1α的反義寡核苷酸療法RO7070179。這款反義寡核苷酸療法目前在1b期臨床試驗中用于治療肝細胞癌患者。

除了治療貧血和癌癥以外，HIF-1α穩(wěn)定劑還被用于治療炎癥性腸病。學(xué)術(shù)研究表明，HIF-2α還可能成為治療非酒精性脂肪性肝炎的新靶點。

當(dāng)然，以上并非該研究可以應(yīng)用和突破的全部方向，能夠在眾多參獎研究中脫穎而出，收割諾獎，它所具有的的影響范圍絕不可小覷。“氧感知通路”極大地拓寬了我們對生理應(yīng)答促進生命活動機制的認識，評獎委員會強調(diào)，今年的獲獎成果為人類開發(fā)出“有望對抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。正所謂幾家歡喜幾家愁，“氧感知通路”的影響之大，也不枉諾獎花落其家之時，眾多陪跑項目與諾獎失之交臂的無奈“落寞”啊。

同時值得我們注意的是，諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎作為“硬核科技”三大獎項之一，通常都會在生物醫(yī)藥領(lǐng)域掀起一股“諾獎概念股”的投資熱潮。市場研究紛紛預(yù)測A股、港股生物醫(yī)藥、醫(yī)療保健板塊或?qū)⒃俅斡瓉怼案吖鈺r刻”。行情轉(zhuǎn)變，而此類相關(guān)公司的排名也將會出現(xiàn)新的變化，誰又將成為新的市場明星也備受期待。當(dāng)然這些只是猜測，一切還需及時反應(yīng)來做出判斷。

據(jù)介紹，不少中國學(xué)者曾師從三位諾獎獲得者，學(xué)成歸國后也帶動了中國在這一領(lǐng)域的研究。目前國內(nèi)也有很多靶向血管生成的小分子藥物已進入臨床試驗。

成功的科學(xué)研究往往伴隨著重大的技術(shù)突破和來自各界的廣泛關(guān)注，但此類技術(shù)真正能夠應(yīng)用于臨床是需要大量的時間成本和長久不懈的臨床實踐的，我們十分期待相關(guān)的科研人員能從“氧感知通路”不斷收獲，能夠在疾病治療的道路上，不斷開發(fā)出更多相關(guān)技術(shù)，讓這一研究能夠?qū)崿F(xiàn)其自身的諾貝爾價值，為患者提供更多的治療選擇，帶來真正的福音。